从环境“污染物”到免疫新星：芳香烃受体（AhR）的跨界逆袭

三号青年

1976 年，科研人员在小鼠肝脏中发现一种可特异性结合二噁英（TCDD）的蛋白，这便是芳香烃受体（Aryl Hydrocarbon Receptor，简称AhR）。

在此后的数十年研究中，AhR 始终和环境毒物、毒性损伤、致癌风险绑定在一起。作为介导多环芳烃、二噁英等污染物产生毒副作用的关键配体依赖性转录因子，它长期被视作有害物质损伤人体的“帮凶”，毒理学领域围绕它开展大量研究，早年药企在新药研发中也刻意避开 AhR 靶点。

随着半个世纪科研探索不断深入，科学界对 AhR 的认知迎来颠覆性变化：昔日的毒性靶点，摇身变为调控免疫的关键分子。依托该靶点研发的原创外用药物落地临床，彻底革新银屑病等自身免疫性疾病的外用治疗方案。其中中国原研的本维莫德正是 AhR 靶点转化落地最具代表性的成果。

一、芳香烃受体（AhR）是什么？

AhR 属于配体依赖性转录因子，广泛分布在人体免疫系统、皮肤、肠道等屏障组织，是人体与微生物及外部环境交互的重要纽带，不同的化合物结合AhR会产生不同的生物学效果。如果将细胞比作一座精密工厂，AhR 就是工厂内置的环境警报器，能够及时捕捉细胞内外的异常信号，启动对应的调控机制，保护细胞正常运转。

常态下AhR  与伴侣蛋白（如 HSP90）形成复合物，安静留存于细胞质内，当二噁英、肠道代谢产物、部分食物成分或特定药物等配体进入细胞后，便可与AhR 相结合，完成受体活化。

活化后的AhR 脱离伴侣蛋白转入细胞核，和ARNT 蛋白配对结合在 DNA 特定位点，进而调控相关基因的开闭，主要分为三大生理功能：

① 解毒作用：诱导 CYP1A1 等代谢酶合成，分解外来有害物质并排出体外；

② 免疫调控：管控免疫细胞分化，促使调节性 T 细胞生成，抑制机体过度炎症反应；

③ 组织发育与屏障养护：参与皮肤、肠道、肝脏屏障构建，调控胚胎腭裂等组织发育。

简单来说，AhR 是机体环境感应的调控枢纽，正常条件下守护机体稳态，但若持续接触二噁英等剧毒物质，就会介导毒性损伤、成为致病诱因。

二、AhR的免疫调控作用

AhR 被配体激活后，不仅会进入细胞核与 ARNT 形成复合转录因子，结合靶点DNA 序列，精准调控各类免疫基因，还能通过非经典途径与其他转录因子互作，发挥多层次的免疫调节作用。它上调 IL‑10、FOXP3 等抗炎相关基因，抑制 IL‑17、干扰素 γ 等促炎基因表达，改变免疫细胞分化与细胞因子分泌，减少局部炎性损伤、稳住机体免疫平衡。

凭借独特的免疫调节能力，AhR 现已成为自身免疫病、炎症、肿瘤及感染性疾病等领域极具潜力的新药研发靶点。

三、靶向AhR的药物开发

皮肤是人体直面外界刺激的第一道屏障，常年受紫外线、微生物、化学异物侵扰，也是 AhR 发挥生理作用的关键场所。本维莫德激活皮肤组织中的AhR，可以调节皮肤的免疫平衡：一方面抑制 Th17 细胞异常活化，减少 IL‑17、IL‑23 等银屑病关键致炎因子释放；另一方面促进 Treg 细胞分化以维持免疫耐受，同时加速丝聚蛋白、兜甲蛋白等屏障蛋白生成，同步实现炎症管控与皮肤屏障修复。

一旦 AhR 通路功能受损或失调，皮肤免疫平衡被打破，会导致炎症 细胞过度活跃、炎症因子大量释放、角质细胞异常增殖，便会出现红斑、银白色鳞屑等银屑病典型表现。基于这一发病原理，AHR 从曾经的毒物受体，转变为炎症皮肤病的优质研发方向，为银屑病、特应性皮炎等慢性皮肤病患者提供更安全、更长效的治疗新希望。

2019 年，全球首款AhR 调节剂——本维莫德乳膏（欣比克）在中国获批上市，用于成人轻中度斑块状银屑病局部治疗；2022 年 5 月，本维莫德乳膏姊妹药物（Tapinarof）获FDA 批准在美国上市，打破美国外用银屑病新药 25 年无全新机制药物的空白。

本维莫德为我国自主研发的 1 类创新药，标志 AhR 靶点从实验室研究正式落地临床。国内三期临床数据显示：规范用药 12 周后，受试患者 PASI75 应答率达 50.4%，PASI90 应答率达到33.4%；皮损痊愈后停药，缓解期中位数可达 9 个月，远优于卡泊三醇约 1.5 个月的维持时间。

让银屑病患者打破了‘用药即好、停药即发’的魔咒，实现 “长期用药” 走向 “阶段性治疗 + 长期稳定”的转变，大幅提升生活质量。

四、AhR 未来：从单药突破，拓宽皮肤慢病治疗版图

AhR的临床应用探索并未止步于银屑病。特应性皮炎同样伴随皮肤屏障破损、Th2/Th17 免疫紊乱及皮肤菌群失衡，这与 AhR 的调控作用高度契合，多款 AHR 靶向制剂现已进入临床试验阶段。除此之外，慢性湿疹、掌跖脓疱病、扁平苔藓等顽固性炎症皮肤病，大多存在局部 AhR 通路下调、免疫失衡问题，这使得AhR 调节剂成为全新研发思路。

现阶段，本维莫德针对各种炎症性皮肤病的相关研究正在推进。伴随精准医疗不断发展，依托AhR 靶点的新药研发持续拓展，未来有望在自身免疫病、肿瘤、抗感染领域落地更多新药，给广大病患带来全新治疗选择。